Les tumeurs ont des neurones !
Coralie Hancok.
Si vous souffrez d'une maladie cardiaque ou d'hypertension, votre médecin vous a peut-être prescrit des médicaments qui modulent certains messages du système nerveux : ce sont les bêtabloquants. Mais voilà qu'aux États-Unis, en Chine ou en Italie, plusieurs essais cliniques sont actuellement encours afin de tester l'efficacité de ces médicaments bien particuliers contre une toute autre maladie. Une maladie qui tue chaque année plus de 9 millions de personnes à travers le monde. Une maladie qui, a priori, n'a pourtant rien à voir avec les bêtabloquants. On veut parler du cancer.
De fait, rien ne semble relier ce fléau au mode d'action des carvédilol, propranolol ou nadolol. Tous ces bêtabloquants sont ce que l'on appelle des antagonistes de l'adrénaline : au niveau des terminaisons nerveuses, ils se fixent sur les récepteurs dédiés à l'adrénaline, empêchant ainsi celle-ci de transmettre son message, en l'occurrence celui d'accélérer le rythme cardiaque et la pression sanguine dans le traitement de l'hypertension et des maladies coronaires. Mais alors ? Pourquoi les tester contre le cancer ? Comment a pu naître l'idée d'utiliser contre le " crabe " des molécules qui agissent sur la transmission du message nerveux ?
Tout remonte à 2013. " Plusieurs études épidémiologiques montrent alors que des patients sous chimiothérapie, qui, en plus, prennent des bêtabloquants pour le cœur, ont un meilleur taux de survie que les patients sous chimiothérapie seule, raconte Hubert Hondermarck, biochimiste spécialisé dans la neurobiologie des cancers à l'université de Newcastle, en Australie. Mais il n'y avait pas d'explications à cette observation ".
Au même moment, Claire Magnon, une chercheuse française partie travailler à la faculté de médecine Albert-Einstein de New York, publiait une étude qui va tout changer. " Nous avons découvert, dans le cancer de la prostate, que les tumeurs sont non seulement infiltrées par des fibres nerveuses, mais que plus il y en a, plus le cancer est agressif ", raconte-t-elle. Les tumeurs auraient donc encore quelque chose à cacher ? Les échantillons prélevés sur les malades sont disséqués depuis des lustres, les cellules cancéreuses sont observées sous toutes les coutures. L'existence d'un réseau vasculaire dédié à la tumeur est également bien connue. Mais personne n'avait imaginé que les tumeurs cachent aussi une sorte de système nerveux capable de les renforcer ! " Les fibres nerveuses ne sont pas des nerfs, elles sont très fines et on ne peut pas les voir au microscope. Pour les déceler, il faut utiliser des techniques complexes comme l'immunofluorescence", répond la chercheuse.
Par ailleurs, ajoute Hubert Hondermarck, " on savait que les cellules cancéreuses pouvaient se propager et s'installer autour de larges nerfs, on appelle cela l'invasion périneurale ; mais on pensait que ces nerfs étaient simplement otages des tumeurs ". En réalité, le chemin inverse se produit aussi : les fibres nerveuses pénètrent les tumeurs et, surtout, elles jouent un rôle actif dans leur développement.
Comment ? Plusieurs mécanismes pourraient entrer en jeu. Mais l'un d'eux semble décisif : " En 2017, nous avons montré que lorsqu'on bloque les signaux en provenance de ces fibres nerveuses, on empêche la formation de nouveaux vaisseaux. Or, ceux-ci sont essentiels au développement de la tumeur ", indique Paul Frenette, de la faculté de médecine Albert-Einstein de New York. Le rôle des fibres nerveuses est donc indirect. Néanmoins, reconnaît le chercheur, " certaines cellules tumorales sont dotées de récepteurs à l'adrénaline. Il est donc possible que les fibres nerveuses qui libèrent de l'adrénaline aient aussi une action directe sur elles ".
Quoi qu'il en soit, quand on sectionne ces nerfs ou qu'on empêche chimiquement la propagation de leur message, la tumeur cesse de se développer ! Mieux : le rôle des fibres nerveuses diffère selon leur type. " Les fibres adrénergiques stimulent l'initiation de la tumeur et sa croissance dans les premiers stades, tandis que les fibres cholinergiques participent à la dissémination métastatique ", explique Claire Magnon. Depuis, d'autres études ont montré que ce scénario se produit aussi dans d'autres types de tumeurs que celles de la prostate : estomac, pancréas, sein, côlon, etc. " On peut très certainement généraliser cela à toutes les tumeurs solides périphériques ", avance la chercheuse.
DES NEURONES ISSUS DE CELLULES SOUCHES
En mai 2019 dernier, Claire Magnon, désormais membre d'un laboratoire du CEA en France, publie une nouvelle étude, tout aussi révolutionnaire : cette fois, ce ne sont pas des fibres nerveuses, c'est-à-dire de simples prolongements de nerfs provenant de l'extérieur de la tumeur, qu'elle et son équipe ont retrouvées dans la prostate de patients affectés par le cancer, mais de nouveaux neurones, qui s'y sont formés à partir de cellules souches. " C'est totalement stupéfiant ", commente Paul Frenette.
D'autant plus stupéfiant que, chez l'homme, seules deux zones très particulières et très réduites du cerveau (la zone sous-ventriculaire et le gyrus denté) produisent encore, tout au long de la vie, des neurones à partir de cellules souches. Celles retrouvées dans la prostate de ces patients proviennent-elles d'une de ces deux zones ? La chercheuse a poursuivi les investigations sur des souris. Grâce à des marqueurs spécifiques des cellules souches neuronales, elle a réussi à montrer qu'elles proviennent de la zone sous-ventriculaire du cerveau. " Nous avons découvert qu'au niveau de cette zone, il se produit une rupture de la barrière hémato-encéphalique. Les cellules progénitrices de neurones sont alors libérées dans le sang et migrent jusqu'à la tumeur, où elles se différencient en neuroblastes puis en neurones adrénergiques ", explique Claire Magnon.
Comme toute découverte extraordinaire, celle-ci ouvre sur des questions à la fois inédites et cruciales : la rupture de la barrière hémato-encéphalique précède-t-elle voire déclenche-t-elle le cancer ? Ou, au contraire, est-elle provoquée par le cancer ? Une fois les cellules progénitrices de neurones libérées dans le sang, pourquoi et comment sont-elles attirées par la tumeur ? Et enfin, lorsqu'elles s'y sont installées et différenciées en neurones adrénergiques, comment l'adrénaline libérée par ces derniers promeut-elle le développement de la tumeur ?
Autant de questions auxquelles la recherche tente activement d'apporter des réponses. Mais en attendant, les perspectives thérapeutiques sont déjà là. À New York, un essai clinique pilote sur le cancer de la prostate est encours avec un bêtabloquant, dont les résultats sont attendus pour 2020. " Outre l'utilisation de bêtabloquants, on pourrait imaginer des molécules plus spécifiques des récepteurs adrénergiques, ou qui détruisent les cellules progénitrices lors de leur migration ", indique Claire Magnon.
Autre stratégie possible : " Empêcher les cellules nerveuses de pénétrer dans les tumeurs en bloquant les facteurs de croissance neuro-trophiques pourrait s'avérer une bonne option, d'autant plus que l'industrie pharmaceutique a déjà développé des molécules capables de le faire. C'est par exemple le cas des anticorps monoclonaux anti-NGF ", propose Hubert Hondermarck. Ceux-ci ont initialement été développés pour traiter la douleur. De facto, stopper l'innervation des nerfs pourrait limiter la douleur des patients souffrant de cancer. " Outre le fait d'être potentiellement mortel, le cancer est une maladie douloureuse, en particulier lorsqu'il y a des métastases ", rappelle Hubert Hondermarck.
Enfin, d'un point de vue plus fondamental et spéculatif, les travaux de Claire Magnon posent la question de l'influence des processus cérébraux dans le cancer. " Tous les nerfs sont in fine reliés au cerveau. Quel rôle celui-ci joue-t-il alors dans le cancer ? Le stress et les émotions peuvent-ils influencer l'initiation ou le développement des tumeurs ? interroge Hubert Hondermarck. Chez l'homme, cela n'a jamais été démontré, mais ces travaux relancent ces questions. " Bref, dans la lutte contre le cancer, la guerre des nerfs ne fait que commencer.
Le cancer sous l'influence des neurones
Deux types de neurones s'infiltrent dans la tumeur
L'action du système nerveux sur la tumeur mobilise deux sources de neurones : des neurones immatures situés dans le cerveau, et des neurones périphériques qui innervent déjà la zone.
D'abord, certains stimulent la tumeur…
Les neurones du système nerveux sympathique et ceux issus du cerveau libèrent de l'adrénaline, qui favorise la phase initiale de développement du cancer de la prostate.
...Puis d'autres favorisent les métastases
Les neurones du système nerveux parasympathique libérent de l'acéthylcholine, qui stimule la prolifération et la dispersion du cancer.
