Covid-19 : les symptômes peuvent être neurologiques

La maladie Covid-19 peut parfois se manifester sous une forme neurologique. Tel est le constat que font des équipes médicales plusieurs semaines après les premières descriptions cliniques de l’infection au coronavirus SARS-CoV-2. Au fur et à mesure que l’épidémie de Covid-19 progresse, des cliniciens, des radiologues et des neurologues mettent en garde vis-à-vis de ces formes cliniques encore peu connues.

Ces manifestations neurologiques s’ajoutent aux lésions cardiologiques, hépatiques, rénales, ophtalmologiques, ORL et dermatologiques récemment décrites. Alors que la plupart des patients atteints de Covid-19 développent de la fièvre, une toux, de la fatigue, une gêne respiratoire, il apparaît que chez certains patients, la maladie peut donc se présenter sous une forme neurologique.

Des neurologues américains du Henry Ford Health System de Détroit (Michigan) ont publié le 31 mars dans la revue Radiology un  cas d’encéphalopathie hémorragique aiguë nécrosante chez une femme testée positive pour le SARS-CoV-2.

La patiente, quinquagénaire, est une employée d’une compagnie aérienne qui présente depuis trois jours de la toux, une fièvre et un état altéré de conscience. Les examens biologiques initiaux ont été négatifs pour le virus de la grippe. Un test diagnostique RT-PCR de détection sur des prélèvements nasopharyngés revient positif pour le SARS-CoV-2. Le virus n’a pu être recherché dans le liquide céphalorachidien (LCR), l’analyse du LCR ayant été limitée en raison d’une ponction lombaire traumatique. La recherche des virus herpes (VHS1 et 2), du virus varicelle-zona (VZV), et du virus du Nil occidental (West Nile virus) a été négative. Aucune croissance bactérienne n’est observée sur les cultures après trois jours.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale révèle en revanche de multiples lésions symétriques bilatérales et hémorragiques. La patiente reçoit des immunoglobulines. Cette observation clinique représente un cas présumé d’encéphalopathie hémorragique aiguë nécrosante associée au Covid-19.

On considère que l’encéphalopathie hémorragique aiguë nécrosante, rare complication de la grippe et d’autres infections virales, est due à un « orage cytokinique » intracérébral. En d’autres termes, cette pathologie ne semble pas due à une atteinte directe d’un virus, ou d’un processus post-infectieux, mais à une déferlante de molécules inflammatoires (cytokines) produites par le système immunitaire et ayant gagné le cerveau du fait d’une brèche dans la barrière sang-cerveau (barrière hémato-méningée).

Atteinte aiguë de la moelle épinière

Le 18 mars, des neurologues du Renmin Hospital de l’université de Wuhan ont rapporté un cas de myélite aiguë après infection par le SARS-CoV-2, autrement dit une atteinte de la moelle épinière. Le patient est un homme de 66 ans hospitalisé pour une paralysie flasque aiguë, caractérisée par une perte du tonus musculaire. Il présente de la fièvre et une fatigue depuis deux jours. A son admission, sa température corporelle est de 39 °C. Il ne tousse pas et n’est pas gêné pour respirer. Le patient reçoit un traitement antiviral pendant cinq jours. Il passe ensuite un scanner thoracique qui objective des lésions pulmonaires bilatérales.

Le test de détection du SARS-CoV-2 dans les prélèvements nasopharyngés revient positif. Placé en isolement, ce sexagénaire développe une faiblesse des membres inférieurs avec incontinence urinaire et fécale, qui culmine avec la survenue d’une paralysie flasque des extrémités inférieures. Son état clinique se dégradant rapidement, il est transféré en soins intensifs. Les réflexes musculaires sont affaiblis (3/5) aux membres supérieurs. Ils sont extrêmement faibles (0/5) aux membres inférieurs. La sensibilité superficielle est globalement normale aux membres supérieurs mais il existe des troubles de la sensibilité (toucher, douleur, température) dans la partie inférieure du corps jusqu’au niveau de la 10e vertèbre dorsale, avec sensations anormales (paresthésies) et engourdissement. Au vu de ces éléments cliniques et biologiques, le diagnostic de myélite aiguë est le plus probable, estiment les auteurs.

Les analyses biologiques sanguines révèlent une augmentation des marqueurs de l’inflammation (CRP, procalcitonine, interleukine-6), de même qu’une élévation des enzymes hépatiques qui témoigne d’une atteinte du foie. Le taux de transaminases ASAT et ALAT a atteint un pic au 15ème jour après le début de la maladie, indiquent des hépatologues, co-signataires de l’article.

Les examens sanguins n’ont pas montré de traces (absence d’anticorps IgM) d’une infection récente par le virus d’Epstein-Barr (EBV), le cytomégalovirus (CMV) ou la bactérie Mycoplasma pneumoniae, ces trois germes pathogènes pouvant être responsables de myélite aiguë.

Le scanner thoracique montre des images anormales dans les deux poumons, qui évoquent une pneumonie virale. Le scanner du cerveau révèle des images d’accident vasculaire cérébral (infarctus bilatéral au niveau des ganglions de la base et en région périventriculaire). Dans le contexte de pandémie, il n’a pas été possible de réaliser une analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR), ni d’IRM de la moelle épinière.

Le patient est traité pendant 14 jours par un cocktail associant antiviraux, antibiotiques, anti-inflammatoires et immunoglobulines. La force musculaire revient à 4/5 aux membres supérieurs, à 1/5 aux membres inférieurs. Au vu de deux tests PCR revenus négatifs à 24 heures d’intervalle et de la disparition des anomalies pulmonaires au scanner thoracique, le patient est autorisé à sortir de l’hôpital pour entrer en confinement et débuter un programme de rééducation.

Les neurologues considèrent que ce patient a développé une myélite aiguë post-infectieuse (atteinte de la moelle épinière une semaine après apparition de la fièvre) et qu’une paralysie aiguë peut donc être une complication neurologique associée au Covid-19. Il est possible que les molécules inflammatoires produites par le système immunitaire qui lutte contre le SARS-CoV-2 puissent être impliquées dans la survenue de lésions de la moelle épinière.

Syndrome de Guillain-Barré

Ce cas clinique n’est pas sans rappeler celui rapporté par des neurologues chinois du Central Hospital de Jingzhou et du Ruijin Hospital de Shanghai dans la revue The Lancet le 1er avril. Ces médecins ont décrit un cas de Covid-19 dont les symptômes ont débuté par un syndrome de Guillain-Barré, pathologie lors de laquelle le système immunitaire du patient attaque le système nerveux périphérique.

La patiente est une femme de 61 ans qui a présenté le 23 janvier 2020 une faiblesse aiguë dans les deux jambes ainsi qu’une fatigue importante. Elle est revenue de Wuhan quatre jours plus tôt, le 19 janvier, mais ne présente pas de fièvre, de toux, de douleurs thoraciques ou de diarrhée. Sa température corporelle était de 36,5 °C. Les examens sanguins montrent une lymphopénie (faible taux de lymphocytes, un type de globules blancs) et une thrombopénie (une diminution du nombre des plaquettes). L’auscultation pulmonaire ne montre rien de particulier. L’examen neurologique révèle une faiblesse musculaire et une absence de réflexes aux deux jambes et aux pieds. Trois jours après son hospitalisation, les symptômes progressent. Les médecins observent une diminution de la force musculaire dans les membres supérieurs (4/5) et inférieurs (3/5). La sensibilité superficielle est diminuée.

Le 30 janvier, soit une semaine après le début des symptômes, la patiente développe une toux sèche et de la fièvre  (38,2 °C). Le scanner thoracique montre alors des images pulmonaires anormales (aspect en verre dépoli). Les tests RT-PCR sur des prélèvements respiratoires sont positifs. La patiente est immédiatement transférée en chambre d’isolement et reçoit des antiviraux. Son état clinique s’améliore progressivement. Les taux de lymphocytes et de plaquettes se normalisent. A sa sortie d’hôpital, 30 jours après son admission, la force musculaire des membres supérieurs et inférieurs est revenue à la normale. Les symptômes respiratoires ont disparu et les tests nasopharyngés de détection du SARS-CoV-2 sont négatifs.

Cette observation semble donc indiquer qu’un syndrome de Guillain-Barré peut survenir au cours de l’infection par le SARS-CoV-2. Chez cette patiente, les symptômes neurologiques sont apparus avant la fièvre et les symptômes respiratoires. La concomitance d’un syndrome de Guillain-Barré et d’une infection par le SARS-CoV-2 ne peut qu’interroger sur un lien de causalité, estiment les auteurs.

Il apparaît donc que des patients Covid-19 peuvent ne pas présenter de fièvre et de toux mais seulement des symptômes neurologiques au début de la maladie, notamment un AVC (hémorragie cérébrale, infarctus cérébral).

Trouble de la vigilance

Publiée le 22 février sur le site de prépublication medRxiv, une étude rétrospective chinoise, conduite auprès sur 214 patients Covid-19 hospitalisés à la mi-février au Union Hospital de Wuhan, a évalué la fréquence des manifestations neurologiques chez les patients Covid-19. De tels symptômes ont été observés chez 78 patients (36,4 %). Les patients les plus sévèrement atteints avaient significativement plus tendance que les autres à présenter des complications neurologiques : pathologies cérébrovasculaires (5,7 % versus 0,8 %), altération de la conscience (14,8 % versus 2,4 %).

Une étude, publiée le 31 mars dans le British Medical Journal et portant sur 113 patients du Tongji Hospital (Huazhong University of Science and Technology, Wuhan), indique que 22 % des patients décédés présentaient des troubles de la conscience au moment de leur admission.

En France, les troubles de la vigilance (confusion, somnolence) sont considérés comme un critère de gravité lors de l’hospitalisation mais ne figurent pas parmi les signes cliniques devant évoquer une infection à SARS-CoV-2. Aux Etats-Unis, les centres de contrôle des maladies (CDC) mentionnent sur leur page intitulée Symptoms of Coronavirus qu’un nouvel état confusionnel ou un trouble de la vigilance (New confusion or inability to arouse) doit immédiatement inciter à consulter  un médecin car il peut s’agir de signes d’alerte du Covid-19.

Encéphalopathie 

Début mars, des neurologues américains ont rapporté le cas d’un homme de 74 ans infecté par le SARS-CoV-2 qui a développé une atteinte cérébrale (encéphalopathie). Ce septuagénaire présente des antécédents de maladie de Parkinson, de pathologie cardiaque. Il souffre de broncho-pneumopathie chronique obstructive, caractérisée par des symptômes respiratoires persistants du fait de l’obstruction permanente des voies aériennes. Lorsqu’il consulte aux urgences d’un hôpital de Boca Raton (Floride), il tousse et a de la fièvre. Cela fait sept jours qu’il est revenu des Pays-Bas. Les examens sanguins et la radiographie pulmonaire ne montrent rien de particulier. Le patient retourne chez lui, les médecins évoquant une exacerbation de sa maladie pulmonaire chronique.

Le lendemain, le patient est amené par sa famille aux urgences car son état s’est aggravé. Son état de conscience est altéré. Il a mal à la tête, est fiévreux et tousse. Il est hospitalisé et placé en isolement. Le scanner thoracique montre alors des images anormales des deux poumons. 

Le patient est transféré dans le service de neurologie car il ne parle plus et ne répond pas aux ordres simples. Le scanner cérébral ne montre rien de particulier, à l’exception des lésions séquellaires d’un ancien AVC. En revanche, l’électroencéphalogramme est anormal, avec des signes évoquant une encéphalopathie (atteinte cérébrale diffuse). Le patient est testé pour le Covid-19. Les tests reviennent positifs. Le patient est traité par antiépileptiques à titre prophylactique et reçoit des antiviraux. Il est maintenu en unité de soins intensifs du fait de son pronostic vital engagé.

Fragiles hypothèses

Quels sont les mécanismes responsables des complications neurologiques associées Covid-19 ? Une possibilité serait que le coronavirus, après avoir pénétré dans les fosses nasales, gagnerait le bulbe olfactif* pour ensuite remonter jusqu’à atteindre le cerveau. Cela n’est qu’une hypothèse, uniquement basée sur un modèle expérimental d’encéphalite chez la souris, en l’occurrence sur des souriceaux âgés de 15 jours et présentant donc un système nerveux central immature. L’étude en question repose sur l’inoculation intranasale d’un autre coronavirus que le SARS-CoV-2 : le coronavirus endémique HCoV-OC43. Dans ce modèle expérimental, de même que dans des cellules neuronales en culture, la propagation du virus de neurone à neurone se fait via le transport axonal, c’est-à-dire en empruntant les prolongements des cellules nerveuses. 

De même, une propagation du virus entre connexions neuronales (transfert trans-synaptique) a été documentée chez la souris en utilisant d’autres coronavirus, tels que le HEV67 (Porcine Hemagglutinating Encephalomyelitis Virus), un coronavirus qui infecte les porcelets, et le virus de la bronchite aviaire (Infectious Bronchitis Virus, IBV) qui affecte les volailles.

Hypothétique potentiel neuroinvasif

Sur la base du potentiel neuroinvasif observé chez la souris avec d’autres coronavirus que le SARS-CoV-9, des chercheurs chinois ont émis l’hypothèse, particulièrement hardie, selon laquelle l’insuffisance respiratoire aiguë observée chez les patients pouvait, en partie, être imputable à une atteinte du tronc cérébral, région située entre le cerveau proprement dit et la moelle épinière au-dessous et dans laquelle siègent les centres (noyaux) de commande de la respiration. Et de formuler dans  le Journal of Medical Virology l’hypothèse, hautement spéculative, que le SARS-CoV-2 pourrait remonter des voies aériennes respiratoires** jusqu’aux centres cardio-respiratoires situés dans le tronc cérébral. Pour cela, ils évoquent des travaux japonais ayant montré, chez la souris inoculée par voie nasale par le virus de la grippe, que ce virus peut être transporté via le nerf vague jusque dans le système nerveux central.

Il importe cependant de souligner que l’on ignore toujours si le SARS-CoV-2 peut entrer dans le système nerveux central et infecter des neurones, en particulier ceux situés dans le tronc cérébral et impliqués dans la régulation respiratoire et cardiovasculaire.

Autant dire que l’imagerie cérébrale, l’examen du cerveau (endothélium vasculaire, neurones, cellules gliales) de patients Covid-19 décédés et l’analyse du liquide céphalo-rachidien*** sont absolument nécessaires pour clarifier l’éventuel impact du virus sur le cerveau et du tronc cérébral en particulier. Des travaux en anatomopathologie, biologie moléculaire et immunohistochimie doivent donc être impérativement menés avant de conclure à un effet direct du SARS-CoV-2 sur les neurones.

Endothélium vasculaire

A ce jour, on ne dispose pas d’arguments permettant de penser que des particules virales du SARS-CoV-2 puissent pénétrer le système nerveux central via la circulation sanguine. On peut néanmoins noter que le récepteur ACE2, enzyme situé sur la membrane de nombreuses cellules et qui représente la porte d’entrée du SARS-CoV-2, a été trouvé à la surface des cellules tapissant l’intérieur des vaisseaux du cerveau (endothélium vasculaire). Ceci soulève donc la possibilité que les accidents vasculaires  cérébraux associés au Covid-19 soient directement liés au virus et que l’encéphalite représente une complication de l’infection virale.

« Orage de cytokines »

Enfin, une autre hypothèse, de toutes la plus séduisante sans doute, retient l’attention des chercheurs. Elle est fondée sur la libération massive de molécules inflammatoires (cytokines) produites par le système immunitaire en réaction à l’infection virale. Cet « orage cytokinique » pourrait fragiliser la barrière sang-cerveau qui normalement isole le cerveau des substances indésirables pouvant être présentes dans la circulation sanguine. Ce relargage massif de cytokines entraînerait une neuro-inflammation persistante, à l’origine d’un dysfonctionnement cérébral. Celui-ci pourrait expliquer la survenue ou la progression des troubles cognitifs observés chez certains patients, parfois alors même que la pneumonie est jugulée.

Est également évoqué le fait que les patients Covid-19 présentant une infection sévère ont souvent une élévation du taux sérique de D-dimères (marqueurs de la coagulation), ce qui (outre le fait d’être un facteur de risque d’embolie pulmonaire aiguë), exposerait au risque de développer un accident vasculaire cérébral (AVC) par migration d’un caillot sanguin dans une artère du cerveau. 

Signes neurologiques et autres coronavirus

Des syndromes neurologiques ont déjà été associés à une infection par des coronavirus humains. Des séquences d’ARN viral ont ainsi été trouvées dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) de patients infectés par ces virus. Le matériel génétique du coronavirus HCoV-OC43 a été détecté dans le LCR d’un enfant de 15 ans présentant une encéphalopathie démyélinisante aiguë, une maladie inflammatoire touchant principalement la substance blanche du système nerveux central. 

Une encéphalite mortelle peut survenir chez des individus immunodéprimés infectés par le HCoV-OC43. La présence de ce coronavirus a été documentée à l’examen post-mortem du cerveau d’un nourrisson d’un an et demi souffrant d’un déficit immunitaire sévère.

Une étude a montré qu’environ 12 % (22 sur 183) des enfants chinois hospitalisés entre mai 2014 et avril 2015 au Children’s Hospital de Chenzhou (province du Hunan) pour une encéphalite aiguë avaient des anticorps anti-coronavirus (IgM anti-CoV) dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien.

Par ailleurs, le SARS-CoV, responsable du SRAS (Syndrome Respiratoire Aigu Sévère), a été détecté dans le sang et le LCR de deux patients présentant une épilepsie persistante. De même, la présence du SARS-CoV dans le LCR a été documentée par des chercheurs chinois. 

Enfin, le coronavirus du MERS (Syndrome Respiratoire du Moyen-Orient), qui utilise une porte d’entrée différente (dipeptidyl peptidase-4, DPP4) de celle du SARS-CoV-2 pour pénétrer dans les cellules cibles, peut provoquer une encéphalopathie aiguë disséminée. Des syndromes de Guillain-Barré ont également été décrits chez des patients atteints de MERS en cours de traitement.

Savoir évoquer le diagnostic

Selon plusieurs équipes médicales chinoises, l’ensemble des données cliniques montre qu’il faut être vigilant en présence de symptômes neurologiques en cette période d’épidémie de Covid-19. Selon elles, il importe que les soignants sachent évoquer le diagnostic de Covid-19, même en l’absence de fièvre et de symptômes respiratoires, afin de ne pas différer le diagnostic. Il est notamment important que les cliniciens se renseignent le plus possible sur la symptomatologie neurologique des patients avant admission à l’hôpital (altération de la conscience). Ils soulignent aussi qu’en présence de patients possiblement infectés par le SARS-CoV-2 et présentant initialement des symptômes neurologiques, des mesures de protection devraient être prises pour limiter le risque d’exposition du personnel médical et des autres patients hospitalisés.

Marc Gozlan (Suivez-moi sur Twitter, sur Facebook)

* L’atteinte des filets nerveux des fosses nasales et possiblement des neurones aboutissant au bulbe olfactif est le mécanisme privilégié pour expliquer l’anosmie (perte de l’odorat) observée chez certains patients infectés par le SARS-CoV-2. A ce jour, rien n’indique que cette anosmie serait imputable à une atteinte neurologique centrale se situant au-delà du bulbe olfactif.

** Dans cette hypothèse, le virus remonterait au niveau du système nerveux central à partir des mécanorécepteurs et chémorécepteurs des voies respiratoires.

*** Le 4 mars, l’agence de presse chinoise Xinhua a rapporté le premier cas d’encéphalite lié au Covid-19 chez un patient de 56 ans hospitalisé à Pékin au Ditan Hospital et présentant une altération de la conscience. Traité par antiviraux, le patient est sorti de l’hôpital. Il est indiqué que « la présence du SARS-CoV-2 dans le liquide céphalo-rachidien a été détectée par séquençage génomique ». Cette information a été relayée au Royaume-Uni sur un blog de l’Encephalitis Society. Un article aurait été publié sur le site de prépublication ChinaXiv : Xiang P, Xu XM, Gao LL, Wang HZ., Xiong HF, Li RH. First Case of 2019 Novel Coronavirus Disease with Encephalitis. ChinaXiv 2020. T202003.00015 Cette publication (citée par Wu Y. et al. Brain, Behavior, and Immunity 2020, March 30) demeure cependant introuvable.

Pour en savoir plus :

Arabi YM, Harthi A, Hussein J, Bouchama A, Johani S, Hajeer AH, Saeed BT, Wahbi A, Saedy A, AlDabbagh T, Okaili R, Sadat M, Balkhy H. Severe neurologic syndrome associated with Middle East respiratory syndrome corona virus (MERS-CoV). Infection. 2015 Aug;43(4):495-501. doi: 10.1007/s15010-015-0720-y

Chen T, Wu D, Chen H, Yan W, Yang D, Chen G, Ma K, Xu D, Yu H, Wang H, Wang T, Guo W, Chen J, Ding C, Zhang X, Huang J, Han M, Li S, Luo X, Zhao J, Ning Q. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ. 2020 Mar 26;368:m1091. doi: 10.1136/bmj.m1091

Desforges M, Le Coupanec A, Dubeau P, Bourgouin A, Lajoie L, Dubé M, Talbot PJ. Human Coronaviruses and Other Respiratory Viruses: Underestimated Opportunistic Pathogens of the Central Nervous System? Viruses. 2019 Dec 20;12(1). pii: E14. doi: 10.3390/v12010014

Ding Y, He L, Zhang Q, Huang Z, Che X, Hou J, Wang H, Shen H, Qiu L, Li Z, Geng J, Cai J, Han H, Li X, Kang W, Weng D, Liang P, Jiang S. Organ distribution of severe acute respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus (SARS-CoV) in SARS patients: implications for pathogenesis and virus transmission pathways. J Pathol. 2004 Jun;203(2):622-30.

Dubé M, Le Coupanec A, Wong AHM, Rini JM, Desforges M, Talbot PJ. Axonal Transport Enables Neuron-to-Neuron Propagation of Human Coronavirus OC43. J Virol. 2018 Aug 16;92(17). pii: e00404-18. doi: 10.1128/JVI.00404-18

Filatov A, Sharma P, Hindi F, Espinosa PS. Neurological Complications of Coronavirus Disease (COVID-19): Encephalopathy. Cureus. 2020 Mar. 12(3): e7352. doi:10.7759/cureus.7352

Hamming I, Timens W, Bulthuis ML, Lely AT, Navis G, van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J Pathol. 2004 Jun;203(2):631-7.

Hung EC, Chim SS, Chan PK, Tong YK, Ng EK, Chiu RW, Leung CB, Sung JJ, Tam JS, Lo YM. Detection of SARS coronavirus RNA in the cerebrospinal fluid of a patient with severe acute respiratory syndrome. Clin Chem. 2003 Dec;49(12):2108-9. doi: 10.1373/clinchem.2003.025437

Kim JE, Heo JH, Kim HO, Song SH, Park SS, Park TH, Ahn JY, Kim MK, Choi JP. Neurological Complications during Treatment of Middle East Respiratory Syndrome. J Clin Neurol. 2017 Jul;13(3):227-233. doi: 10.3988/jcn.2017.13.3.227

Jacomy H, Fragoso G, Almazan G, Mushynski WE, Talbot PJ. Human coronavirus OC43 infection induces chronic encephalitis leading to disabilities in BALB/C mice. Virology. 2006 Jun 5;349(2):335-46. doi:10.1016/j.virol.2006.01.049

Lau KK, Yu WC, Chu CM, Lau ST, Sheng B, Yuen KY. Possible central nervous system infection by SARS coronavirus. Emerg Infect Dis. 2004 Feb;10(2):342-4.

Li YC, Bai WZ, Hirano N, Hayashida T, Hashikawa T. Coronavirus infection of rat dorsal root ganglia: ultrastructural characterization of viral replication, transfer, and the early response of satellite cells. Virus Res. 2012 Feb;163(2):628-35. doi: 10.1016/j.virusres.2011.12.021

Li YC, Bai WZ, Hirano N, Hayashida T, Taniguchi T, Sugita Y, Tohyama K, Hashikawa T. Neurotropic virus tracing suggests a membranous-coating-mediated mechanism for transsynaptic communication. J Comp Neurol. 2013 Jan 1;521(1):203-12. doi: 10.1002/cne.23171

Li Y, Li H, Fan R, Wen B, Zhang J, Cao X, Wang C, Song Z, Li S, Li X, Lv X, Qu X, Huang R, Liu W. Coronavirus Infections in the Central Nervous System and Respiratory Tract Show Distinct Features in Hospitalized Children. Intervirology. 2016;59(3):163-169. doi: 10.1159/000453066

Mao L., Wang M., Chen S., He Q., Chang J., Hong C., Zhou Y., Wang D., Li Y., Jin H., and Hu B. Neurological Manifestations of Hospitalized Patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective case series study. medRxiv, 2020.02.22.2002650010.1101/2020.02.22.20026500

Matsuda K, Park CH, Sunden Y, Kimura T, Ochiai K, Kida H, Umemura T.  The vagus nerve is one route of transneural invasion for intranasally inoculated influenza a virus in mice. Vet Pathol. 2004 Mar;41(2):101-7.

Morfopoulou S, Brown JR, Davies EG, Anderson G, Virasami A, Qasim W, Chong WK, Hubank M, Plagnol V, Desforges M, Jacques TS, Talbot PJ, Breuer J. Human Coronavirus OC43 Associated with Fatal Encephalitis. N Engl J Med. 2016 Aug 4;375(5):497-8. doi: 10.1056/NEJMc1509458

Nath A. Neurologic complications of coronavirus infections. Neurology. 2020 Mar 30. pii: 10.1212/WNL.0000000000009455. doi: 10.1212/WNL.0000000000009455

Netland J, Meyerholz DK, Moore S, Cassell M, Perlman S. Severe acute respiratory syndrome coronavirus infection causes neuronal death in the absence of encephalitis in mice transgenic for human ACE2. J Virol. 2008 Aug;82(15):7264-75. doi: 10.1128/JVI.00737-08

Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D, Stone M, Patel S, Griffith B. COVID-19–associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: CT and MRI. Radiology. 2020 Mar 31:201187. doi: 10.1148/radiol.2020201187.

Steardo L, Steardo L Jr, Zorec R, Verkhratsky A. Neuroinfection may potentially contribute to pathophysiology and clinical manifestations of COVID-19. Acta Physiol (Oxf). 2020 Mar 29:e13473. doi: 10.1111/apha.13473

Xia H, Lazartigues E. Angiotensin-converting enzyme 2: central regulator for cardiovascular function. Curr Hypertens Rep. 2010 Jun;12(3):170-5. doi: 10.1007/s11906-010-0105-7

Xu J, Zhong S, Liu J, Li L, Li Y, Wu X, Li Z, Deng P, Zhang J, Zhong N, Ding Y, Jiang Y. Detection of severe acute respiratory syndrome coronavirus in the brain: potential role of the chemokine mig in pathogenesis. Clin Infect Dis. 2005 Oct 15;41(8):1089-96. doi: 10.1086/444461

Yeh EA, Collins A, Cohen ME, Duffner PK, Faden H. Detection of coronavirus in the central nervous system of a child with acute disseminated encephalomyelitis. Pediatrics. 2004 Jan;113(1 Pt 1):e73-6. doi: 10.1542/peds.113.1.e73

Zhao K, Huang J, Dai D, Feng Y, Liu L, Nie S. Acute myelitis after SARS-CoV-2infection: a case report. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.16.20035105

Zhao H, Shen D, Zhou H, Liu J, Chen S. Guillain-Barré syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence. Lancet Neurol. 2020 Apr 1. pii: S1474-4422(20)30109-5. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30109-5